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臨床使用中的減肥藥成分

  減肥藥,是具有減肥瘦身作用的藥品。隨著審美觀念的改變,衍生出來的一種能夠使人們達到瘦身目的的藥品。因其能讓身體更快纖瘦的減肥效果而受到 減肥需求者的喜愛。


  市面上充斥著各種各樣的假冒偽劣減肥藥,讓不少肥胖人群上當受騙,經過國家食品藥品監管總局批準的減肥藥只有一種,是奧利司他。


  1、 orlistat


  1987年,人們從鏈霉菌中分離得到胰脂肪酶抑制劑利普斯他汀(lipstatin),但由于結構中含有2個不穩定的順式雙鍵,羅氏公司在保留其基本結構的前提下,通過加氫還原得到了更穩定的orlistat,并于1999年獲得美國FDA批準用于治療肥胖癥。其除了具有良好的減肥效果外,還能改善常規降壓藥難以控制的高血壓患者的血壓。此外,orlistat在減重的同時能夠控制血糖,降低糖尿病的發生率。orlistat作為胃腸道酯酶抑制劑,部分抑制胃脂肪酶、胰脂肪酶和羧基酯脂肪酶,阻礙胃腸道黏膜細胞吸收脂肪酸和單硬脂酸甘油酯,從而減少30%攝入脂肪的吸收,增加糞便的排泄,達到減重的目的。由于服用高劑量800mg·d(正常劑量360mg·d)的orlistat,也不會對全身起作用,所以其主要表現為對腸道的的不良反應,如腹瀉、腸胃氣脹、便急和尿失禁,但這些不良反應可以通過降低膳食中的脂肪含量來減弱。orlistat在減少脂肪吸收的同時,也減少了脂溶性維生素(維生素A/D/E)、礦物元素(鈣和鉀)及某些藥物的吸收[華法林(warfarin)、胺碘酮(amiodarone)、環孢素(ciclosporin)、拉莫三嗪(lamotrigine)、丙戊酸(valproic acid)、氨己烯酸(vigabatrin)、加巴噴丁(gabapentin)、甲狀腺素(thyroxine)等]。此外,2010年有文獻報道,orlistat還會引起嚴重肝損傷、急性胰腺炎、急性腎損傷和結腸癌癌前病變。總之,有限的減肥功效和嚴重的不良反應彰顯了orlistat的缺陷。因此,對于研發高效低毒的新型減肥藥仍具有迫切性。


  2、 lorcaserin


  1996年FDA批準的第一個用于長期治療肥胖的減肥藥右芬氟拉明(dexfenfluramine),具有良好的減肥功效,但由于其對5-HT2B和5-HT2C受體沒有選擇性,導致了心臟瓣膜嚴重病變,已于1997年撤市。為了避免因激動5-HT2B而引起的心臟瓣膜不良反應,Arena制藥公司對芬氟拉明(fenfluramine)進行結構改造,將苯環的C-1,C-6位合環形成1個苯丙氮卓類母核,再用氯取代C-3位的三氟甲基,增加其對5-HT2C的選擇性,得到了lorcaserin。本品于2012年6月獲得美國FDA批準用于體質指數(BMI)≥27,且至少患有1項肥胖并發癥的超重或肥胖患者的輔助治療。Iorcaserin通過選擇性地激活下丘腦中的5-HT2C受體使食欲減退,增加飽腹感,避免了激動5-HT2B對心臟瓣膜的不良反應,增強了用藥安全。其單獨用藥時,非糖尿病患者最常見的不良反應為頭痛、頭暈、疲勞、惡心、干嘔和便秘;糖尿病患者最常見的不良反應包括低血糖、頭痛、背痛、咳嗽和疲勞等。


  3、 qsymia


  芬特明(phentermine)于1956年首次被批準用于短期體重管理。它是一種安非他命類似物,主要通過誘導中樞神經去甲腎上腺素的釋放來抑制食欲,減少食物的攝入量,從而起到減肥的功效。最常見的不良反應有失眠、口干、便秘等。又由于其興奮劑性質,使其具有心血管疾病、甲狀腺機能亢進、青光眼、煩躁不安、藥物濫用等禁忌癥。研究發現,1996年被首次批準用于治療癲癇的topiramate可增加飽腹感,減少能量的攝入,但其減重機制尚不明確。其最常見的不良反應是感覺異常(腿腳發麻)、味覺障礙。又由于topiramate主要通過腎臟代謝,會引起部分患者腎結石、代謝性酸中毒和急性閉角型青光眼。Vivus公司將phentermine與topiramate聯合使用,發現其減肥療效更強,同時在達到相同治療效果時所用的劑量更低,不良反應更小,但增加了患者對藥物的耐受性。美國FDA于2012年批準qsymia作為食欲抑制類新型復方減肥藥物上市,且認為該藥在長期應用于超重和肥胖人群時利大于弊。


  4、 contrave


  安非他酮(bupropion)為選擇性去甲腎上腺素和多巴胺再攝取抑制劑,臨床上作為抗抑郁和戒煙藥使用。研究發現bupropion具有抑制食欲的活性,這種活性與刺激下丘腦的阿片-促黑素細胞皮質素原(POMC)釋放神經元(促皮質素原)相關。這些神經元釋放a-黑素細胞刺激素(a-MSH),減少食物的攝入,同時增加了能量的消耗。但在臨床研究中單獨使用bupropion的減肥療效不甚明顯。因此,FDA未批準其單獨作為減肥藥上市。研究還發現,在服用bupropion的同時服用納曲酮(naltrexone)增強了食欲抑制活性,加強了減肥療效。于是,美國FDA于2014年10月批準武田和Orexigen公司研發的復方減肥藥物contrave上市,用于BMI≥30kg·m的肥胖成人患者,或BMI≥27kg·m且至少患有一種并發癥如高血壓、2型糖尿病或高膽固醇(血脂異常)的成人患者。由于contrave中含有安非他酮,所以該復方藥物有一項黑框警告,提醒衛生保健專業人員及患者,這種藥物可增加與抗抑郁藥物相關的自殺想法及行為。


  5、 liraglutide


  liraglutide是一種人胰高糖素樣肽-1(GLP-1)類似物,由諾和諾德公司開發,2009年7月于歐盟首次上市,并于2011年10月在中國上市,用于治療2型糖尿病。2014年12月,liraglutide獲得美國FDA批準作為長期減肥藥物在美國上市,適用于BMI≥30kg·m或BMI≥27kg·m但有肥胖相關并發癥如糖尿病或高血壓的成年肥胖患者。Liraglutide帶有一項黑框警告,有研究顯示利拉魯肽在嚙齒類動物中應用時增加甲狀腺C細胞瘤的發生風險,對人類而言上述風險尚不確定。因此,liraglutide不應用于有甲狀腺髓樣癌(MTC)家族史或個人史的患者,以及多發性內分泌瘤綜合征2型患者(合并一種以上腺體瘤的疾病,易誘發MTC)。據報告,liraglutide治療時的嚴重不良反應包括胰腺炎、膽囊疾病、腎功能障礙和自殺傾向。Liraglutide還可加快心率,若患者的靜息心率持續加快則應停止用藥。在臨床試驗中,利拉魯肽治療患者的最常見不良反應包括惡心、腹瀉、便秘、嘔吐、低血糖和食欲下降。本品為皮下注射劑。


  
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